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以新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法
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李岳倫、郭政良、柯泰名、周含諭、蔡瑞玲

由於免疫治療已是癌症治療的明日之星,以血管正常化增加免疫細胞浸潤的策略,希望能增強免疫治療的合併治療效果。癌症血管新生是腫瘤在生長到相當程度大小時,因應缺乏養分、缺氧等壓力所發展出來的一種存活策略,同時也成為癌細胞轉移的管道。於是針對抑制血管生長因子 (VEGF-A) 的單株抗體藥物-癌思停 (Avastin/Bevacizumab),於 2004 年經美國FDA 核准問市。然而,癌思停很快就出現抗藥性,反而促進癌症病人轉移造成死亡。歸咎其原因,是治療後腫瘤組織因嚴重缺氧,出現代償作用而啟動其他生成機制所致。再者,腫瘤新生血管結構多扭曲且粗糙佈滿孔隙,極不利於藥物輸送與免疫細胞的浸潤。因此我們建構出新穎 VEGF121-VEGF165 融合蛋白,希望以血管正常化的思維,抑制血管內皮細胞的過度的血管新生,及同時抑制癌細胞代償作用。實驗結果顯示VEGF121-VEGF165合併anti-PD-L1可以更加有效抑制腫瘤在小鼠體內的生長,並且促使腫瘤內血管正常化,即以血管正常化來克服抗藥性及藉增加免疫細胞浸潤來增強癌症免疫療法。
技術優點:
(1) 抑制腫瘤細胞存活機制,避免因過度缺氧造成再復發,以降低抗藥性。
(2) 用極低濃度處理就可見顯著的抑制效果,可降低藥品的生產成本,也可避免蛋白藥物免疫過敏性的缺點。
(3) 此融合蛋白源自人類並且可以在人胚胎腎細胞中生產,將可增加藥物對人體的有效性、減少排斥性。
(4) 加入抗體的Fc區域,不僅可增強二聚體的結合,還可藉由Fc接受器來增強免疫細胞的活性,而且在結構上使得蛋白質的半衰期在體內更長、更趨穩定。
(5) 以血管正常化策略增加免疫細胞浸潤,以增加 anti-PD-L1的合併治療效果。

評審推薦
1.利用腫瘤血管增生機制,設計新形態藥物,開發之VEGF121-VEGF165 融合蛋白,可克服腫瘤細胞對抗癌藥產生之抗藥性,具創新性。
2.智財保護方面已有相當的佈局規劃,若能成功上市,具市場潛力。
學研新創獎 生技製藥與精準醫療類獲獎
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李岳倫
學歷 國立台灣大學生化所博士
現職 國家衛生研究院癌症研究所 副研究員
經歷 The Scripps Research Institute, La Jolla, USA, 博士後研究員
高雄醫學大學生物科技學系合聘副教授
中央大學生命科學系合聘副教授
中興大學生物科技發展中心合聘副教授
科技部傑出學者養成計畫

 

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更新日期:2021-04-13
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