全台首創無血清培養幹細胞　林泰元團隊開發急重症救星

解析▪新創技術

2022-05-26

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台大藥學所林泰元所長團隊於2008年培養胎盤幹細胞時，就嘗試改良為無血清的培養方式，順利成為全台灣第一個無血清培養團隊；近期也成功將「人類胎盤母系間質幹細胞」（pcMSC）進行技轉，朝細胞藥物方向推進。然而，林泰元也坦言，雖然前景相當看好，但細胞要成為藥物仍有諸多困難，須克服細胞繼代、生產品質和法規等挑戰；有完善的法規，才能真正實現right patient, right cell, right therapy and right protocol的理念。

台灣逐漸邁向高齡化社會，老化相關的慢性疾病與癌症為當前最大挑戰之一，而COVID-19疫情使老人照護問題浮出檯面，也促成臨床上運用幹細胞治療重症的案例，突顯細胞治療與再生醫學的重要性與潛力。為維持細胞繼代品質、確保使用安全性以及功效，台大醫學院藥理學科暨研究所林泰元所長與北醫黃彥華教授團隊共同以無血清篩選培養法建立臨床級「人類胎盤母系蛻膜間質幹細胞」（human placenta-chrondecidual MSC, pcMSC）產品，已完成多項急重症治療的動物實驗，包括急性肺損傷、多發性硬化症、嚴重傷口損傷、急性輻射傷害及急性腎損傷等多項醫療未滿足的疾病，證實具有免疫調節與抗發炎功能；日後更在北醫醫學院郭漢彬院長的推動與促成下，將細胞產品更進一步應用於臨床研究與治療。

林泰元受訪時提到，2003年因一場SARS席捲全台，讓他開始思考無血清培養系統的可行性。當時並沒有良好的細胞模式證明病毒如何侵入，因此由時任中央研究院特聘研究員游正博帶領的研究團隊開始探討病毒感染機轉；由於，傳統用於病毒研究的細胞株如狗的腎臟細胞（MDCK）及非洲綠猴的腎臟細胞（African Green Monkey Kidney Cell）並非肺臟細胞，對呼吸道病毒SARS的感染研究從病理學的角度來看幫助有限，為了尋找合適的肺臟細胞，因此開發出無血清的培養方式，林泰元與黃彥華於研究中首度發現SARS病毒會感染肺臟幹細胞，其研究成果發表於《美國國家科學院院刊》，並且因此建立了一套無血清培養的概念、方法與科學思維邏輯，後來又陸續發表了關於神經幹細胞、牙齦幹細胞、精原幹細胞以及癌症幹細胞應用的相關論文。之後，也在2008年起獲准執行科技部幹細胞旗艦計畫後，開始嘗試用人體胎盤培養幹細胞，並於2013年取得專利，並朝向臨床應用發展。

※任職台大藥理所的林泰元教授，同時為現任台灣細胞醫療協會理事長，近年戮力推動台灣細胞治療法規建置與產業鏈結。(照片來源：林泰元團隊提供)

胎盤幹細胞的培養方式，對於後續的臨床應用會造成很大的影響。林泰元指出，最早是受到其他實驗室用血清培養胎盤幹細胞所啟發，但是，由於絕大部分細胞培養是以胎牛血清進行培養，不僅易造成感染，且動物血清具有人畜共通疾病，導致臨床應用方面有其隱憂；此外，先前培養肺臟幹細胞時便發現血清會促進纖維狀（Fibrous）細胞發展、抑制包括幹細胞在內的上皮細胞生長，因此一開始於 2008年進行胎盤幹細胞培養時，就嘗試改良為無血清的培養方式，也因此成為全台灣第一個無血清培養團隊。

團隊所使用的幹細胞不是傳統的胎盤幹細胞，而是來自母系子宮內膜、每月會生長一次的幹源細胞；子宮內膜是母體中受精卵著床的地方，而著床的過程是一個很微妙的免疫調節程序，因此團隊相信來自子宮內膜的幹細胞於免疫調節和促進再生等方面會很有效果，後來果真在針對急性呼吸窘迫症候群（ARDS）以及肌少症（Sarcopenia）動物的試驗上得到驗證。過去在台灣南部常發生以農藥巴拉刈（Paraquat）自殺的案例，林泰元突發奇想: 想透過細胞治療的方式來救治這些因農藥中毒患而致急性肺損傷的病人，研究結果發現：在動物實驗中因巴拉刈中毒，死亡率超過90%的小鼠，的在經過細胞治療後，其存活率可高達50%。隨後也運用該模式陸續進行ARDS相關的實驗，累積不少數據，因此進而在2013年取得另一項專利。透過上述成果，他相信雖然細胞治療對急重症，例如 ARDS，急性腎衰竭，肝衰竭..等疾病是具有療效的，但也需要更多臨床端的應用才能幫助到更多病人。

目前，全球已批准上市的細胞產品至少已有60件，包括自體移植32件、異體移植16件，其餘為基因治療。其中目前核准以間質幹細胞為基礎的異體移植細胞治療產品有4項，分別是：Prochymal™(2012)、Cartistem™(2012)、Temcell™(2015) 以及 Alofisel™(2018)；2012年由Osiris Therapeutics公司所製造的骨髓間質幹細胞產品Prochymal™ 於紐西蘭及加拿大取得核准上市，這是第一個異體移植的幹細胞治療產品，用於治療兒童移植物抗宿主病（GVHD），但是Prochymal™ 在針對成人acute GvHD的三期臨床試驗在美國解盲失敗後，在日本經過修改試驗設計且試驗通過後更名為Temcell™，2015年在日本核准上市且仍用於治療GVHD；Cartistem™ 2012年在韓國核准上市，為臍帶血間質幹細胞產品用以治療退化性關節炎，另外，Alofisel™ 為歐盟於 2018年所核准的脂肪間質幹細胞產品，用於治療克隆氏症（Crohn's disease，一種腸道炎症性疾病）中的嚴重肛門廔管；除此之外，目前也僅有6項自體移植間質幹細胞治療產品問世，包括韓國FDA核准4項：Queencell™ (2010)用以治療皮下組織缺損，，Hearticellgram-AMI™ (2011) 用以治療急性心肌梗塞疾病，Cupistem™ (2012) 用以治療肛門廔管，Neuronata-R™ (2014) 用以治療葛雷克氏症（肌萎縮性脊髓側索硬化症），印度核准Stempeucel™ (2016) 用以治療急性下肢體缺血（critical limb ischemia），以及日本核准的Stemirac™ (2018) 用以治療脊椎傷害 (spinal cord injury)。

然而，林泰元也提到，細胞治療面臨最大的挑戰，是細胞經過繼代後是否還維持一樣效果，以及細胞製造工廠是否能產出與GTP（Good Tissue Practice）實驗室品質一致的細胞產品。細胞治療產業化最重要的關鍵，是必須要建立完整的放行標準，細胞在每繼代一次，細胞端粒酶活性（telomerase activity）就會愈低，但是到底能繼代多少次，目前還需要透過更多藥理概念來幫助了解細胞，將細胞變成細胞藥，並從藥動與藥效（PK/PD）來闡釋細胞的安全性、有效性以及製程的穩定性；目前細胞在生產與製造的部分相對比較沒有問題，但是要成為產業仍然需要法規的完備性，此外，很重要的一點是，也需要臨床醫師在應用上的全力支持與產業界的全力投入。

即便細胞產品的前景十分看好，林泰元也坦言，細胞療法仍待建立可以被法規單位管控、監督以及修正調整的準則。細胞藥物並不像小分子藥物的MOA（Mechanism of Action）那麼清楚，也就是One-Molecule One-Target，相反地，細胞藥的機轉相當複雜，當細胞要成為藥物時，須有一套可以遵循的規範，針對病人的需要而提供對的細胞，真正發揮right patient, right cell, right therapy and right protocol的理念。目前細胞療法在國內才剛起頭，也期許法規單位與相關產品能夠持續推陳出新進而活絡市場。

另外，霧化治療是未來趨勢，但目前法規尚未完善，而要如何讓細胞衍生物包括外泌體等能夠有效被利用，是接下來的挑戰。法規單位重視安全、可追蹤性，所以科研端需要更多數據說服法規單位。即便法規單位同意，實驗室到商品化之間也有一道鴻溝，必須仰賴技轉方後續貫徹生產過程一致性及產品有效性。