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以胞外HSP90α做為標靶發展人源化抗體HH01之新穎抗癌策略
2022-12-22
黃智興研究員/國家衛生研究院癌症研究所、國家衛生研究院生技與藥物研究所

黃智興、徐祖安、洪慧貞、柯屹又

組織間質增生(desmoplasia)是許多惡性腫瘤高度纖維化的主因,能導致腫瘤的快速生長、免疫逃脫、擴散轉移,以及治療的困難!已知胞外型HSP90a (eHSP90a)與組織間質增生有關,在纖維化的惡性腫瘤之病人血中含量呈現高達100倍的增加!本技術案研發了一株人源化HSP90a抗體HH01,對HSP90a具有高專一性的結合力,可以阻礙eHSP90a結合至細胞膜上CD91接受器,進一步功能性地阻斷了eHSP90a的大量自我誘發,因此抑癌效果十分顯著。HH01於組織間質增生性的胰臟癌小鼠研究模式裡,能有效壓制組織間質增生所促進的腫瘤生長、纖維化及免疫抑制; 於K-Ras突變誘發胰腺癌之基因轉殖鼠研究模式中,HH01能有效治療胰腺癌之惡化(纖維化)及其肝轉移,而大幅延長實驗鼠之存活。另外,HH01水溶性高不易聚結,對視網膜色素表皮細胞不具毒性,多次靜脈注射不會導致實驗鼠的脾臟腫大,在小鼠體內不易被排泄,在血液循環系統內的半衰期超過18.4天,這些特點均明確顯示HH01開發成為治療用藥的技術優勢!在未來應用發展上,由於HH01呈現抗癌組織纖維化及增加腫瘤微環境免疫性之效果,可單獨或合併其它化療或免疫療法藥物針對纖維化惡性腫瘤來使用; 除此外,HH01可應用於檢驗臨床上HSP90a高度表現的腫瘤組織及血液標本,以做為監控疾病演進及治療成效的偵測工具。

評審推薦
1.癌症纖維化與胞外熱休克蛋白90α (eHSP90α)有關,本案團隊即以此為標靶,研發出人源抗體HH01,初步實驗顯示具潛力發展為抗纖維化癌症之抗癌藥物。
2.在人源化小鼠之人類胰腺癌細胞移植的實驗中,HH01與化療藥gemcitabine之組合使用可以造成間質增生性腫瘤快速萎縮,已提出PCT及中華民國之專利申請。
2023年度精進成果
熱休克蛋白90a (HSP90a)在超過50%的人類癌細胞中有2~3倍較高的表現量,但進一步分泌至細胞外的胞外性HSP90a (extracellular HSP90a,eHSP90a),癌病人血清eHSP90a的含量就較正常人高出100倍,因此我們研發一株針對eHSP90a的人源化抗體HH01,藉著阻礙eHSP90a與細胞膜接受器連結所引起的自我誘發性大量產生,在多個實驗鼠的組織間質增生性胰腺癌模型中,HH01抑制腫瘤的組織間質增生、並調節恢復腫瘤組織之免疫細胞活性,而達到有效壓制腫瘤生長的效果!這些成果除了去年12月獲得第19屆國家新創獎的肯定,也於今年6月獲得中華民國專利,全球專利佈局也仍在進行中。另外,我們持續從事HH01的科研工作,評估其與化療或免疫治療藥物合併使用,以及改善癌症惡病質(cachexia),期望能在臨床前的科學驗證上做最大的努力!
團隊簡介

黄智興

學歷

台灣大學植物病理及微生物學系學士、台灣大學生化及分子生物學研究所博士

現職

國家衛生研究院癌症研究所 研究員

經歷

美國加州大學聖地牙哥校區 博士後訪問學者

國家衛生研究院 癌症研究組 資深博士後研究員

國家衛生研究院 癌症研究組 助研究員

國家衛生研究院 癌症研究組 副研究員

國家衛生研究院 癌症研究組 研究員

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