李秀芬、蔡啟仁、遲景上

芳香族L-胺基酸類脫羧基酶缺乏症(Aromatic L-amino acid decarboxylase deficiency; AADCD)為罕見兒童神經傳導物質疾病，致病機轉為Dopa Decarboxylase (DDC)基因突變，導致體內神經傳導物質多巴胺(dopamine)及血清素(serotonin)無法合成，使得新生嬰兒出生後不久即出現動眼危象(Oculogyric crises; OGC)發作及嚴重嬰兒蹣跚無力。目前，該疾病雖有腺相關病毒載體基因治療方式，但病人接受基因治療後，仍遺存動眼危象發作及嚴重精神運動發展障礙。 我們於2009年領先全世界首度以剪接得分及實驗證實臺灣AADCD病人多數帶有之DDC c.714+4 A>T致病基因變異為臺灣此症病人之奠基者突變(founder mutation)，目前已知華人族群中多帶有此基因突變，這也是全世界AADCD病人中占比最高的突變位點(45.7%)。本發明揭露針對DDC c.714+4 A>T突變產生之突變型mRNA做剪接調整之反義寡核苷酸組(antisense oligonucleotides; ASOs)，用於具有DDC c.714+4 A>T突變病人體外細胞之RNA標靶基因療法。此RNA標靶基因療法，能減少病人細胞內突變型DDC mRNA出現之比例，增加正常剪接mRNA比例，使病人細胞內產生功能性DDC蛋白，升高細胞內血清素濃度，可發展為治療DDC c.714+4 A>T突變之RNA療法藥物，終身給予，維持體內正常DDC mRNA產生。 全球AADCD患者估計350人，其中160人帶有此基因變異，DDC c.714+4A>T ASOs潛在市場收益，若以市場滲透率第一年為20%，每年增長10%，年治療成本每人20萬美元，年限10年之模型預測，其10年總收益為1億319萬美元。