剖析▪獨角獸商模
積體電路概念新應用!Senti Bio以「基因電路」細胞調控平台揮軍藥物開發
2021-12-29

全球技術領先的基因電路新創Senti Bioscience近期宣布,將透過SPAC上市,與特殊目的收購公司 Dynamics Special Purpose Corp 進行合併,據悉該交易案合併後公司估值將達6.01億美元,Senti Bioscience預計將在 2022年第二季於NASDAQ 正式掛牌。該公司創新的技術平台已成功吸引拜耳和羅氏合作,它可以用生物邏輯對細胞重新編碼來感知關鍵生物訊號,進而設計出更聰明的治療方針,提升疾病的療效、改善特異性和持久性,為新一代基因治療和細胞療法開創先河…

 


※Senti Biosciences由臺裔美籍合成生物學家盧冠達(Tim Lu) (右)、麻省理工學院教授 Jim Collins、波士頓大學教授 Wilson Wong和前默克新業務總監Philip Lee (左)於2016年創立,是一個由生物工程師、科學家和企業家組成的團隊,其使命是治療最複雜和最具挑戰性的疾病。(圖片來源:Senti Biosciences)

 

能想像工業半導體的積體電路設計概念也可以用來構建基因和細胞療法嗎?這個概念最早被MIT副教授盧冠達(Tim Lu)博士用在合成生物學(synthetic biology)領域,早在2009年Lu就開發出首個能分解生物膜的嗜菌體,並創了第一家公司Sample6。同時,這項研發成果也是合成生物學領域中第一個成功的商業化應用。後續幾年,Lu陸續成功創辦了Synlogic (已在NASDAQ 掛牌)、Eligo、Engine、BiomX和Tango等多家生技公司,也讓他有「波士頓最火紅創業家」的稱號。


而Senti Biosciences這家新創公司,可以說是合成生物學家的全明星隊(All-star team),成功將該領域的傑出科學家聚集在一起,集結了麻省理工MIT、哈佛大學的跨學科研究機構Wyss Institute at Harvard、德州大學安德森癌症中心MD Anderson、波士頓大學 (Boston University)、蘇黎世聯邦理工學院(ETH Zürich)和其他科學家數十年合成生物學的研究成果,主要使用基因電路技術平台來設計DNA、創建新細胞和基因療法。Tim Lu甚至表示該技術可以感知及應對人體內部的疾病,具備極大的商業化應用潛力!

 

Senti Bio用基因電路技術平台來解決現有藥物面臨的挑戰

合成生物學是將基因編碼如現行電腦程式語言般操控,一般電腦編碼是透過0和1,細胞則是經由A、T、C、G四種DNA鹼基對來指揮。不同於CRISPR的技術能夠刪除或編輯DNA來糾正疾病突變,合成生物學能夠創建新的DNA程序,以應對動態和困難疾病(例如癌症)。Senti Bio的技術則是透過基因電路對細胞進行編碼來設計出更智能的藥物,目前公司已建立並擴展強大的Design-Build-Test-Learn (DBTL)技術平台作為開發引擎,用來生成治療基因電路。該技術的獨道之處在於可設計多種類型基因電路的速度、數量和品質,迄今為止DBTL技術平台已設計出數千種基因電路;而每一個基因電路皆屬於獨特的DNA組合,可以指引細胞執行新程序,例如讓細胞感知多個疾病目標、執行邏輯和產生組合性的療法,以提高療效和安全性。這種基因電路編碼方法可透過最佳功效、精度和控制工程化,廣泛適用到許多細胞或基因的藥物中。

 


※ Senti Bio構建了能設計多種類型基因迴路的技術平台。(圖片來源:Senti Bio)

 

構建下一代CAR-NK療法 擴大免疫療法的治療範圍

目前CAR-T細胞療法相關的主要挑戰包括嚴重的毒性、運輸的限制、腫瘤浸潤和活化、體內持久性、抗原逃逸現象和異質性以及製造等問題。Senti Biosciences則透過基因工程策略來解決當前的障礙,以提高這種治療方式的安全性、有效性和適用性。


※(圖片來源:Nature Reviews Clinical Oncology)

 

其中,CAR-T細胞免疫療法的關鍵作用就在於CARs的結構設計(見上圖),該設計基礎包含 (1) 一個細胞外的抗原識別域 (antigen-binding domain)、(2) Hinge結構域、(3) 跨膜結構域 (transmembrane domain)和(4)一個細胞內的信號域 (intracellular signalling domain)。抗原識別域通常是源自單株抗體的單鏈可變片段scFv (Single-chain Variable Fragment)的分子所組成,透過Hinge結構域或跨膜結構域固定在細胞上,用來結合腫瘤相關的抗原(Tumor-associated antigens, TAA)。細胞內的信號域通常包含源自T細胞受體CD3ζ鏈的T細胞活化域以及通常包含免疫受體酪氨酸活化基序(ITAM)的CD28或CD137 (也稱為4-1BB和TNFRSF9)。

目前已上市或臨床研究中之CAR(嵌合抗原受體),本質上就是由不同蛋白功能結構域串聯形成的膜蛋白,而Senti Bio的平台技術可以靶向多種受體的遺傳物質,可以更精確地識別體內遺傳物質並將各種療法直接提供給病原體。當中,Senti Bio比現有CAR-T技術中引進了更多的數位邏輯閘(Logic gates)控制,除了可以進行多靶點識別的“及閘AND gate (AANDB) ”外,還可以作到“或閘OR gate”(AORB)和“反閘NOT gate (ANOTB) ”基因電路;每種邏輯閘的功效不同,Senti Bio的技術可以根據實際需要作靈活的選擇。透過邏輯閘的控制設計,可抑制NK細胞與正常細胞上的抗原結合,進而避免“脫靶效應(off-target effects)”的產生。

 

成功吸引拜耳和羅氏合作!兩項合作案正如火如荼進行中

目前Senti Bio的基因電路平台技術已引起了大型製藥公司拜耳和羅氏(Roche)的興趣,兩項合作案正如火如荼的進行中,公司自主研發的項目則專注於癌症治療。在今年上半年,Senti Bio先獲拜耳風險投資部門領投,成功完成B輪注資共1.05億美元,隨後拜耳旗下的BlueRock Therapeutics則開始與Senti Bio開展再生醫學合作,由Senti Bio負責設計、構建和測試細胞狀態和特定疾病的智能感測器和調節器,作為BlueRock Therapeutics後續再生醫學產品的候選藥物。智能感測器被設計用於精確檢測細胞類型或疾病環境的基因電路,進而區分“疾病狀態”和“健康狀態”,可更精確地調節基因的表現。今年 4 月,羅氏的基因治療部門 Spark Therapeutics 則與Senti Bio簽署價值超過 6.45 億美元的BioBucks合作協議,雙方將合作針對中樞神經系統、眼睛或肝臟的基因治療。

在自主開發的進展部分,Senti Bio在2021的美國血液學會(ASH)年會上,已發布初步完整概念的驗證數據,該數據支持其開發的基因電路細胞療法SENTI-202 CAR-NK可以靶向表現FLT3或CD33的AML細胞,增強白血病模型中的癌症殺傷力和安全性。證明使用邏輯基因電路來構建 CAR-NK 細胞,這些細胞可以識別多個目標來活化治療或保持沉默。SENTI-202是最早從Senti平台上發展的產品線之一,該公司還開發SENTI-301,其主在針對GPC3治療肝癌,以及正在開發的用於治療大腸直腸癌的 CAR-NK 細胞療法SENTI-401。

研發代號

適應症

研發進程

作用機制

SENTI-202

急性骨髓性白血病 (AML)

Pre-IND

可殺死不同的AML細胞,同時保留再生血液和免疫系統的健康幹細胞,進而在不需要骨髓移植的情況下推動AML的治療。

SENTI-301

肝癌 (HCC)

Pre-IND

靶向glypican 3或GPC3,其在70%至90%的肝癌 (HCC) 病例中高度表現。

SENTI-401

大腸直腸癌 (CRC)

Pre-clinical

靶向一種眾所周知的腫瘤相關抗原和癌胚抗原 (CEA) ,同時保留身體其他部位的健康細胞。

另外,Senti Bio在今年第36屆的癌症免疫治療學會(SITC)年會上發布了邏輯閘控制CAR-NK細胞SENTI-401的大腸直腸癌臨床前數據,結果顯示單劑量CAR-NK細胞在CRC異種移植模型中表現出抗腫瘤活性,減少了>33%的治療小鼠的腫瘤負荷,證明了能有效殺傷具CEA表現的CRC標靶細胞,同時防止殺死CEA表現的健康上皮細胞。透過使用Senti Bio的 DBTL 平台設計,以NOT GATE 控制讓VSIG2 在CEA陽性健康細胞中獨特表現,但在腫瘤細胞中不表現,來識別細胞表面的安全抗原或選擇性表現在健康細胞而非癌細胞上的抗原來發揮作用,來更有效地進行靶向、殺死腫瘤細胞。

現階段Senti Bio已成功用臨床前數據來支持其技術平台的有效性,用合成生物學創造更智慧、更聰明的治療方法不再是夢想,未來有無可能超越Amyris、Zymergen、Ginkgo Bioworks變成下一隻基因療法巨獸,引發新一波精準醫療浪潮,外界都在拭目以待。

Senti Bio
成立時間      2016 年
公司總部      美國加州
公司類別      癌症基因療法
員工人數      85人
累積募資      1.6億美元
公司估值      6億美元
公司網址      www.sentibio.com/

 

Senti Bio募資歷程

獲投日期 輪次 總金額(美元) 主要投資人
2018/02/27 Series A $5.3M New Enterprise Associates
2020/08/20 Series A 未公開
2021/01/06 Series B $105M Leaps by Bayer

資料來源:整理自Crunchbase及Senti Bio官網,2021/12/29

 

※本文由生策中心新創幫編輯群撰寫。新創幫編輯群由藥學、醫檢、生科、智財領域博碩士團隊組成,即時導讀解析國內外最新商模動態。本文屬於生策中心之專屬財產,如有引用,請確實註明出處來源。

 

參考資料:

Senti Biosciences

https://www.sentibio.com/

Senti Biosciences│Cruchbase

https://www.crunchbase.com/organization/senti-biosciences

Biotech company Senti Bio to go public via $600 mln SPAC deal

https://www.reuters.com/markets/us/biotech-company-senti-bio-go-public-via-600-mln-spac-deal-2021-12-20/

Bayer leads $105 million investment in Senti Bio to engineer next-generation of cell and gene therapies

https://techstartups.com/2021/01/06/bayer-leads-105-million-investment-senti-bio-develop-next-generation-cell-gene-therapies/

Senti Bio Highlights Colorectal Cancer Preclinical Data from Logic Gated CAR-NK Cell Program at 36th SITC Annual Meeting

https://www.biospace.com/article/releases/senti-bio-highlights-colorectal-cancer-preclinical-data-from-logic-gated-car-nk-cell-program-at-36th-sitc-annual-meeting/

Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy

https://www.nature.com/articles/s41571-019-0297-y

ASH: Senti Bio's gene circuit CAR-NK cell therapy enhances cancer killing and safety in leukemia models

https://www.fiercebiotech.com/research/senti-bio-s-gene-circuit-car-nk-cell-therapy-enhances-cancer-killing-and-safety-leukemia

Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 17, 147–167 (2020).

https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y

 

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