KRAS相關的癌症藥物開發，在近年來備受關注。不過，KRAS與癌症的發生有什麼關係？現在有哪些藥物的研發成果？佘玉萍教授的策略又有何不同？

Q: KRAS是什麼？與癌症有何關聯？

KRAS是一段位於人體細胞內，第12對染色體上，被發現與癌症有密切關聯的致癌基因（oncogene）。當KRAS發生突變，其所生成的蛋白質會活化下游的致癌訊息傳遞路徑，造成人體內癌細胞的過度增長。根據研究，包括肺癌、大腸癌、胰臟癌的腫瘤形成，都與KRAS的突變有關，其中有「癌王」之稱的胰臟癌，更有近9成的患者體內出現KRAS致癌蛋白的突變。

Q: 現在的藥物開發策略？

雖然KRAS與癌症的關係在40多年前就已經被科學家發現，但由於突變種類太多、KRAS致癌蛋白結構也難以設計標靶藥物等原因，直到2021年，美國FDA才陸續核准了Amgen的Sotorasib與Mirati Therapeutics的Adagrasib兩款藥物。

目前世界上大多數針對KRAS的藥物開發策略，都是從各個致癌蛋白的突變型下手。以Amgen的Sotorasib 與Mirati Therapeutics的Adagrasib為例，針對的都是KRAS G12C這個突變型，目前以非小細胞肺癌（Non Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）為主要的治療標的。

Q: 佘玉萍教授技術的特點？

包括G12C在內，目前已知的KRAS基因突變型已多達12種，而且各種突變型與各類癌症的關聯度也各不相同，若只是針對個別突變後的KRAS致癌蛋白設計標靶藥物，治療效果可能有限。因此，佘玉萍教授改以促進KRAS蛋白的分解為主要策略，以擴大治療族群。

經由實驗，佘玉萍教授團隊發現ADAM9蛋白酶的活性表現會刺激KRAS致癌蛋白的生成與增長，再針對ADAM9的結構設計出小分子抑制劑。後續的實驗也證實，患有胰臟癌的受試小鼠，經施打ADAM9小分子抑制劑合併化療藥物後，胰臟癌內的KRAS致癌蛋白出現降解，促使胰臟腫瘤產生顯著縮小甚至消失。目前，佘玉萍教授計畫盡早完成劑型開發與臨床前藥毒理等試驗，以利申請新藥臨床試驗（IND）。

※系列報導：

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