FDA突破性療法（Breakthrough Therapy）的認定標準為1. 治療標的為可能危及生命的嚴重疾病；2. 初步臨床試驗結果顯示新療法的效果可望大幅超越現有技術。2023上半年裡，FDA一共核准了10項Breakthrough Therapy的上市許可，其中有6項屬於小分子或蛋白質藥物。從這些藥物名單裡，可以發現哪些趨勢或亮點呢？

在這6項小分子或蛋白質藥物裡，有4項以癌症為治療標的。隨著基因技術的進步，當代的癌症藥物開發策略已轉變為抑制特定致癌基因（oncogene）突變或者活性，藉此治療致癌基因所導致的各類癌症。

此外，包括Tukysa、Tafinlar在內的5項藥物，這次的許可類型都屬於適應症擴充，只有用於阿茲海默症的Leqembi是首次被核准。臨床試驗結果顯示，Leqembi能夠有效減緩患者的失智病情進展，這也讓Leqembi在今年7月獲得FDA的全面性核准。

以藥廠分析，來自西雅圖的Seagen，在4項癌症療法中就佔了2類，分別是一個ADC藥物和一個口服小分子藥，才是真正的亮點。事實上，今年3月中輝瑞（Pfizer）砸下430億美元，從競爭對手默沙東手中搶下對Seagen的收購案。如此龐大的收購金額，也反應生技醫藥業對ADC的熱切期待。

《Eisai and Biogen》Leqembi-腦部神經阻礙清除藥物

Leqembi是由Eisai與Biogen兩家藥廠共同開發，作用機轉為清除阿茲海默症患者腦部當中，阻礙神經傳導的β-類澱粉斑塊（myloid-beta plaques）。Leqembi可以準確地與β-類澱粉斑塊相結合，並且進一步加以清除，藉以改善認知失調和失智症狀，減緩阿茲海默症的進程。全球臨床3期的試驗結果顯示，接受Leqembi的阿茲海默症患者腦中，β-類澱粉斑塊明顯下降，而且認知能力衰退的速度，在18個月的觀察期間內比未接受Leqembi的對照組減緩了27%。

繼年初取得FDA加速許可（Accelerated Approval）上市後，Leqembi也在7月時獲得完全核准。不過，FDA也提醒，使用Leqembi的副作用包括腦部腫脹、頭暈、腦水腫等，患者使用時前應十分注意。（更詳細介紹可參考：就在7月！FDA可望全面核准百健、衛采阿茲海默症新藥）

《Seagen》Tukysa-轉移性大腸癌藥物

在美國，今年以來已經有超過15萬人罹患大腸癌，其中有22%的患者在確認罹患時已經屬於晚期。因此，大腸癌的致死率也相當高，2023年美國估計將有約5萬名的大腸癌死亡案例，位居癌症死因第三位。

在轉移性大腸癌的患者中，有大約3至5%的患者具有HER2基因過度表現。此次取得突破性療法上市許可的Tukysa原本是用於HER2陽性乳癌的藥物，作為一種HER2酪氨酸激酶抑制劑，Tukysa在體外可抑制 HER2 和 HER3 的磷酸化，從而抑制下游MAPK和AKT信號轉導及細胞增殖，並在表達 HER2 的腫瘤細胞中顯示出抗腫瘤活性。

Tukysa在2020年已經首次獲得乳癌治療藥證，這次則是更進一步，成為首個獲得FDA批准可用於治療HER2陽性轉移性大腸癌的藥物。值得注意的是，不論是用於治療乳癌或者大腸癌，Tukysa都是跟另一個以HER2為標靶的單株抗體trastuzumab結合使用。事實上，HER2的過度表現或者突變已經被證明與多種癌症生成有關，將來也許還可看到Tukysa用於治療肺癌等病症的消息。

《Bioverativ(Sanofi)》Enjaymo-改善CAD溶血問題

早在2022年2月，FDA就已經核准Enjaymo用於罕見血液疾病：冷凝集素症（CAD）患者的溶血問題。只不過，當時只限定用在施藥前6個月內曾接受輸血的患者，今年1月則是將Enjaymo的適應症範圍，擴增到未曾輸血的患者。Enjaymo也是至今FDA所核准的唯一一項用於治療CAD溶血問題的藥物。

CAD溶血的成因是人體內的自有抗體誤將紅血球當作病毒並對其攻擊，使得紅血球提早被代謝清除，無法完成輸送氧氣的任務，使患者出現暈眩、呼吸困難、心律不整等症狀。Enjaymo 是目前唯一獲FDA許可用於治療 CAD 溶血的藥物。它是人源化的單株抗體（mAb），可以選擇性地抑制 C1s 這項經典補體途徑中的絲氨酸蛋白酶（serine protease）。藉由阻斷 C1s 的活性，Enjaymo可抑制 C1 啟動的CAD溶血，以避免溶血問題惡化。

《Novartis》Tafinlar-BRAF致癌蛋白抑制劑

BRAF基因突變已經在臨床上被確認為多種實體腫瘤疾病的主要成因，而且治療效果往往不佳。例如最常見的幼兒腦癌類型：低級神經膠質瘤（Low-Grade Glioma, LGG），在15%至20%的LGG患者中，都發現了BRAF V600E的基因突變，而且這些患者的化療效果較差，使得存活率也不理想。

諾華開發的Tafinlar與 Mekinist合併療法，就是在治療與BRAF基因突變相關的各類癌症。Tafinlar是某些突變形式的BRAF激酶以及野生型BRAF和CRAF激酶的抑制劑。藉由抑制這些激酶的活性，Tafinlar與Mekinist的合併療法可以有效地減緩實體腫瘤生長速度；在本次核准之前，Tafinlar與Mekinist的合併療法已經獲得用於治療黑色素瘤、甲狀腺腫瘤和肺癌在內的5項FDA許可。

在這次核准後，未來Tafinlar與Mekinist合併療法將可用於1歲以上幼兒的LGG治療。臨床試驗結果也顯示，接受此療法患者的整體反應率（overall response rate, ORR）和無惡化存活期中位數（median progression-free survival, mPFS）分別為47%和20.1個月，都比現有的常規療法效果更佳。

《Merck Sharp & Dohme》Keytruda/《Astellas and Seagen》Padcev合併療法-轉移性泌尿上皮癌患者藥物

根據估計，2023年美國罹患膀胱癌的患者人數將超過8萬人，其中約有90%是泌尿上皮癌（urothelial cancer）。在這7萬多名患者中，約有12%在確診時已經是局部晚期或產生轉移，更有部分的轉移性泌尿上皮癌患者因為併發症的問題，無法接受常規的含順鉑化學治療。

現在，Keytruda和Padcev的合併療法為這類患者帶來新希望。Keytruda是用於癌症免疫療法的單株抗體，藉由阻斷PD-1的訊號，讓免疫系統重新啟動； Padcev則是可透過辨識膀胱癌細胞表面抗原Nectin-4而將微管蛋白破壞劑NMAE精準攜帶至腫瘤的ADC藥物，兩者的結合也是美國第一個PD1單株抗體與ADC結合的癌症療法。

※系列報導：

• 2023上半年FDA突破性療法：生物製劑篇