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癌藥新機轉 可對抗上皮細胞黏附分子EpCAM之抗體新藥
2021-09-06

上皮細胞黏附因子EpCAM在病理情況下常過量表達於上皮來源腫瘤,與癌症惡化及抗藥性相關。以對抗EpCAM機制所開發之中和單株抗體,可透過抑制EGFR訊息通路減少下游訊號路徑,使EpCAM無法被裁切,進而抑制癌細胞生長……


| 中央研究院細胞與個體生物研究所 |

 

上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule,EpCAM) 在健康人體中僅表達於正常上皮組織。病理情況下,常過量表達於惡性腫瘤組織,諸如大腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、肺腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌等多種上皮來源腫瘤。EpCAM參與了細胞黏附、細胞信號轉導、細胞遷移、增殖以及分化等功能,也涉及癌細胞的幹性,導致癌症惡化及抗藥性。基於其與多種腫瘤的發生和預後有高度相關性,EpCAM被認為是重要的癌症治療策略標的。
 

▌EpAb2-6抑制EGFR下游訊號傳遞路徑及降低癌細胞中PD-L1蛋白表現

研究團隊研發出對抗EpCAM之中和性單株抗體(EpAb2-6),可抑制EGFR訊息通路,減少ADAM17和γ- secretase活性,使EpCAM無法被裁切,降低EpICD與β-catenin交互作用後進入細胞核,抑制細胞轉移、減少癌細胞之免疫逃逸、與癌細胞生長之基因表現,減緩癌細胞生長與減少癌細胞幹性,以達到克服癌細胞抗藥性之問題。同時藉由EpAb2-6抑制EGFR的磷酸化,活化FOXO3a-HtrA2癌細胞凋亡路徑,EpAb2-6是目前唯一報導可直接誘發癌細胞凋亡之Anti-EpCAM抗體新藥。在口腔癌、胰臟癌、肺癌與大腸癌的動物模式證明,EpAb2-6確實展現抑制腫瘤生長能力及提升小鼠的存活率。另一方面,EpCAM訊號傳遞可穩定PD-L1蛋白的表現,導致腫瘤細胞逃脫T細胞毒殺癌細胞的能力。EpAb2-6對未來臨床治療EpCAM過量表現的癌症,也提供了結合免疫療法的新策略。
 

▌EpAb2-6未來深具臨床潛力應用於各種癌症治療

EpAb2-6抗體功能、抗體互補性決定區序列(CDR)與其所辨認之抗原決定位(epitope)具進步性與新穎性,皆獲得於全球重要市場之專利,對於治療性抗體新藥開發上,佈局完整。目前治療性抗體的市場中,尚未有Anti-EpCAM單株抗體新藥,具競爭力優勢,更重要的是,多種癌症有大量EpCAM表現,未來更有機會應用於各種癌症治療。EpAb2-6研究成果目前已執行CMC,將取得符合規範之藥品,用以完成前臨床試驗,完備前臨床試驗之文件,預計2022 Q4遞送美國與台灣之新藥臨床試驗(IND)申請。

 

▌技術強項與優勢

1. 創新性
目前唯一發表結合至癌細胞表面EpCAM後,可直接誘發癌細胞及腫瘤幹細胞死亡之Anti-EpCAM單株抗體,具特異性優勢

2. 安全性
EpAb2-6可專一性誘發腫瘤癌細胞死亡。正常鼻黏膜細胞與間質幹細胞處理EpAb2-6後,未發生細胞凋亡現象,具相對安全性

3. 運用性
EpAb2-6可誘發口腔癌、食道癌、胃癌、大腸癌及胰臟癌等多種細胞株之細胞凋亡。於口腔癌、大腸癌及胰臟癌異體移植或是原位移植之小鼠動物試驗中,皆具腫瘤治療功效。未來將與多種現行癌症治療方法合併治療,將可運用於多種高度EpCAM表現癌種,市場及產業應用性廣大

4. 市場性
目前市面無任何對抗EpCAM之單株抗體藥物,EpAb2-6具有First-in-class藥物之潛力,具市場獨佔性

 

 

▌開放那些合作項目?

 

EpAb2-6抗體新藥獲得科技部價創計畫支持,成立研生生醫股份有限公司,研生生醫正進行臨床前開發與臨床試驗申請,同時尋找合作夥伴共同開發抗體新藥,加速推進研發時程。後續可依不同階段授權國際藥廠收取階段授權金。藥品上市後並可與國際藥廠進行銷售分潤,透過策略夥伴合作方式或授權給大藥廠來拓展藥物之營收與品牌效益

 

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