王紹椿、洪明奇、山口浩史、許榮茂

轉譯後修飾是調控蛋白質功能的重要機轉，然而臨床上尚未有針對被修飾蛋白而設計的抗體藥。本團隊發現表皮生長因子受體（EGFR）的甲基化修飾（以下稱為 meEGFR）可促進致命的三陰性乳癌（TNBC）。由於缺乏標靶治療，TNBC 一直是嚴重的臨床挑戰。最近興起的免疫檢查點阻斷劑對大多數 TNBC 患者仍未產生持久療效。高達70%的TNBC 腫瘤中會出現 EGFR 的異常高表達，患者的存活率顯著降低。令人費解的是FDA批准的 EGFR 抗體藥 Cetuximab 對這些患者並無顯著效果。我們發現在 TNBC 癌細胞中，EGFR 在兩個特定精氨酸（Arg198 和 Arg200）位點可被甲基轉移酶 PRMT1 甲基化。EGFR 甲基化導致其持續激活，因此對各種 EGFR 抑制劑產生耐藥性。反之若在小鼠原位模型中抑制 meEGFR 則可阻礙腫瘤生長。臨床上，表現較多 meEGFR 的癌症往往對 Cetuximab 也反應不佳，顯示 meEGFR 是具高潛力的治療靶點。本團隊藉噬菌體技術篩選人源單鏈抗體庫，已成功選殖出高親和力抗 meEGFR 的全長重組抗體，令腫瘤組織中的 meEGFR 無所遁形，目前也以該抗體開發抗體–藥物偶聯物（antibody-drug conjugates，ADCs）。此抗體的單鏈可變片段（scFv）也已應用於嵌合抗原受體殺手細胞治療（CAR-NK），對TNBC細胞有顯著刺殺效果。團隊目標將推動 meEGFR 抗體及細胞治療進入原創藥市場。此外，將進行臨床試驗測試 Cetuximab 對 meEGFR 低表達乳癌患者之療效。