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《國際要聞》脂肪組織中控制脂肪分解的FGF1,可望開啟糖尿病治療新方法
2022-01-07

美國加州Salk生物研究所的科學家們近期已經確定了一種在脂肪組織中產生的分子,它與胰島素一樣,能有效快速地調節血糖。他們認為,這一發現可能會導致治療糖尿病的新療法開發,並有希望為代謝研究的新途徑奠定基礎。

近期針對這項體外和體內之研究顯示,成纖維細胞生長因子1 (FGF1) 激素透過抑制脂肪分解或脂肪分解來調節血糖。結果表明,雖然 FGF1 和胰島素透過抑制脂肪分解來控制血糖,但這兩種激素的作用方式不同。重要的是,研究人員建議,這種差異可以使 FGF1 能夠安全、成功地用於降低胰島素來抵抗患者的血糖。

知名生物學家、美國出生缺陷基金會 (March of Dimes)主席 Ronald M. Evans表示:“找到抑制脂肪分解和降低血糖的第二種激素是一項科學突破,我們已經確定了一種調節脂肪分解的新參與者,它將幫助我們了解體內能量儲存是如何管理的。” Evans 是該團隊在Cell Metabolism上發表的論文的共同資深作者,該論文的標題是“FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways.”。

100 年前胰島素的發現為數百萬糖尿病患者打開了一扇通向生命和希望的大門,從那個時起,胰腺中產生的胰島素就被認為是治療糖尿病等高血糖特徵疾病的主要手段。

當我們進食時,富含能量的脂肪和葡萄糖會進入血液。胰島素通常將這些營養物質運送到肌肉和脂肪組織中的細胞,在那裡它們可以立即使用或儲存以作備用。在有胰島素抵抗的人中,葡萄糖不能有效地從血液中去除,較高的脂肪分解會增加脂肪酸水準。

這些額外的脂肪酸會加速肝臟的葡萄糖產生(hepatic glucose production;HGP),使已經很高的葡萄糖水準更加複雜。此外,脂肪酸在器官中積累,加劇了胰島素抵抗—也就是糖尿病和肥胖症的特徵。慢性高血糖和血脂異常是第2型糖尿病 (T2DM) 的標誌,歸因於胰島素未能適當抑制肝葡萄糖生成和脂肪分解。此外,不受調節的脂肪分解會導致游離脂肪酸 (FFA) 在外周代謝組織(包括肝臟、肌肉和胰臟)中異常累積,進一步加劇疾病的嚴重程度。

研究小組指出,FGF1 在適應性脂肪重塑中發揮著既定作用。缺乏 FGF1 的小鼠在應對高脂飲食(high-fat diet, HFD)時會發展出更具攻擊性的糖尿病表現型(phenotype),部分原因是未能適當地重塑脂肪組織。” Evans實驗室之前的研究還顯示,注射 FGF1 可顯著降低小鼠的血糖,長期治療FGF1可緩解胰島素抵抗。然而,它的運作方式仍然是個謎。

對於他們新發表的研究,該團隊調查了這些現象背後的機制以及它們之間的聯繫。首先,他們表明 FGF1 抑制了脂肪分解,胰島素也是如此。然後他們表明 FGF1 再次調節肝臟中葡萄糖的產生,胰島素也是如此。這些相似之處讓研究小組懷疑 FGF1 和胰島素是否能使用相同的訊號通路來調節血糖。

眾所周知,胰島素透過 PDE3B(一種啟動訊號通路的酶)來抑制脂肪分解,因此該團隊測試了一系列類似的酶,其中 PDE3B 位居榜首。他們驚訝地發現 FGF1 使用了不同的途徑—PDE4。

科學家表示:“在分子水準上,FGF1透過活化磷酸二酯酶(PDE4D) 來抑制cAMP-蛋白激酶 A (Protein kinase A,簡稱PKA),這在機制上將其與胰島素對 PDE3B 的抑製作用分開。研究小組對小鼠的研究證實,糖尿病小鼠脂肪組織中 PDE4D 的過度表現改善了高血糖症。

Evans實驗室的共同作者Gencer Sancar 博士提到:“這種機制基本上是第二個循環,具有平行通路的所有優點,在胰島素抵抗中,胰島素訊號受損。然而,使用不同的訊號相聯,如果一個運作,另一個可以。這樣你仍然可以控制脂肪分解和作到血糖調節。”

尋找 PDE4 通路為專注於高血糖(高血糖)和胰島素抵抗的藥物發現和基礎研究開闢了新的機會。科學家們正在研究修改 FGF1 以提高 PDE4 活性的可能性。另一種途徑是在活化PDE4前針對訊號通路中的多個點。

共同資深作者、Evans實驗室的資深科學家Michael Downes博士提到:“FGF1 誘導胰島素抵抗糖尿病小鼠持續降血糖的獨特能力對糖尿病患者來說是一種很有前途的治療途徑,我們希望了解這一途徑為糖尿病患者提供更好的治療方法。現在我們有了一條新路徑,我們可以弄清楚它在體內能量穩態中的作用以及如何操縱它。”

團隊總結道:“這些發現確立了 FGF1/PDE4 通路作為脂肪-HGP 的替代調節劑,並將 FGF1 確定為一種未被識別的脂肪酸穩態調節劑。因此,除了抑制脂肪分解的新訊號生化級聯反應 (Biochemical cascade)之外,這些發現揭示了 FGF1-PDE4D 未來在糖尿病中的治療潛力。”

(來源:Genetic Engineering and Biotechnology News  生策中心編譯)

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