整合型生物資訊與臨床前諮詢服務公司Praexisio，這家由國立清華大學智慧生醫博士班學程主任楊立威教授創辦的新創公司，透過生成式AI結合分子動態模擬技術，能從全球已核准的藥物資料庫中篩選出老藥化合物片段，並利用電腦輔助將這些片段重新組合為全新的藥物...

這項技術不僅能顯著縮短藥物研發的時間，將先導藥物優化及臨床前開發的時程從傳統的5年以上縮短到兩年內，還能提升新藥的作用效果與安全性，進一步增加藥物開發的成功率。目前，依這一項技術開發的三陰性乳癌新藥已在小鼠模型中取得初步的療效和安全性驗證，展現出巨大的市場潛力。

蛋白質分子動態模擬與生成式AI相結合，為新藥設計賦能

藥物開發的高失敗率一直是製藥業面臨的重大挑戰。開發一種新藥往往耗時、耗力且成本高昂，即使藥效和毒性通過臨床試驗驗證，藥物上市後仍有可能出現副作用等安全性問題。Praexisio透過結合生成式AI和蛋白質分子動態模擬技術，提供了一種全新的小分子藥物設計方法，能有效減少這些問題的發生。

Praexisio創辦人楊立威（左）帶領其創業團隊用AI結合分子動態模擬，協助篩選源自世界各國FDA核准藥物的化合物片段，再以生成式AI輔助、重組成新藥，曾與創業夥伴洪瑞鴻教授（右）獲得第19屆國家新創獎。（圖片提供／楊立威）

在這一藥物的設計過程中，AI系統被訓練來篩選美國FDA已上市核准的藥物化合物片段，這些片段被認為具有相對較高的安全性。隨後，利用電腦輔助技術對這些片段進行新藥重組，設計出新的藥物，這一方法能有效解決新藥開發可能因本身藥效不足或系統性效果不佳、出現在後期臨床試驗結果不如預期的問題，以提升藥物開發成功率。

Praexisio已從清大技術轉移及授權取得相關的藥物分子設計和量測技術，這些技術係基於人類近半個世紀以來對蛋白質構形動態的深入理解。該技術的核心是，在篩選階段先針對標的蛋白質擇定數種構形後，運用小分子資料庫進行模擬對接。之後，訓練後的AI系統會以FDA已核准的藥物為基礎，對這些對接結果進行重新排序，並結合生理條件下的分子動力模擬進行進一步篩選，最終找到最佳的「On-target化合物片段」。

在此基礎上，Praexisio會將篩選出的前5至10名藥物進行生化實驗及癌細胞抑制實驗，並將實驗結果配合先前的模擬歸因，從中解析出哪些FDA核准藥物的化合物片段具有潛在的「有益的系統性（systemic benefit）效果」。

創新的生成式AI藥物重組技術

在找到具潛力的化合物片段後，Praexisio進一步利用生成式AI技術，將這些片段重組、合成新藥。此過程包含反覆的模擬、生化實驗、細胞實驗以及動物實驗確效，進而確保未來新藥的療效和安全性。目前，基於這一策略設計的數個三陰性乳癌新藥，已被驗證達到奈莫耳等級的分子抑制效果，並在小鼠實驗中展現出劑量依賴性的抑癌效果及低毒性，顯示出良好的應用前景。

除了解決藥物設計中的藥效問題，Praexisio還將基因表達資訊引入其藥物篩選流程做為藥物篩選的參考依據之一。當特定疾病引發人體細胞的多基因表達變化時，藥物的干擾效應如果呈現與相同多基因表達的變化高度負相關時，則可推測該藥物具有治療潛力。這種以基因表達為基礎的篩選方法大大提高了藥物開發的準確性和有效性。

生成式AI在Praexisio的藥物設計環節中發揮了關鍵作用。楊立威教授稱之為「有紀律的生成式AI」，這一技術不會隨意生成全新且未知的化合物，而是在可控的範圍內，在確效及安全的潛空間（Latent Space）中將靶向抑制與系統性效益結合起來，不會恣意產生令人擔憂的新化合物，進一步確保藥物的安全性和有效性。

藥物設計中的系統性考量與自動化優化

Praexisio透過與清大智慧生醫博班學程的教授團隊、美國國家科學院院士Ivet Bahar教授及加拿大Alberta大學的合作，其創新之處不僅在於生成式AI的應用，還在藥物設計初期就提前納入系統性效益的考量。這意味著設計出的藥物不僅對靶點蛋白質具有高親和力，還具備優秀的系統性效果，進而實現整體的療效提升。

這一系統性的助益由Praexisio自主開發的自動化管線持續優化，持續地在潛空間上優化藥物的療效、生體可用率、藥物半衰期、毒性及其他的ADMET（包含吸收Absorption、分布Distribution、代謝Metabolism、排泄Excretion、毒性Toxicity）的參數；另外，兩個部分主要來自於FDA已核准的藥物，這些片段在大量合成時已有明確的參考資料，也較不容易產生製造上的問題，具有較高的可預測性和穩定性，進而大大減少製造上的不確定性。

「有紀律的」生成式AI可用於在臨床前的藥物設計，提前預測一般在臨床試驗時才能得到的數據，並將其整合到上游藥物開發的流程中。（圖片提供／楊立威）

楊立威教授進一步解釋，生成式AI在整個Praexisio藥物開發平台中是一個重要環節，但並不是唯一的環節。「我們希望以新的觀念整合監督式AI、生成式AI以及第一原理模擬，來解決當前藥物開發中的既有難題，並以全新的視角重新審視藥物研發的挑戰。」

未來展望

Praexisio的藥物設計平台結合了生成式AI、分子動態模擬以及臨床前研究，為傳統製藥產業帶來了全新的可能性。透過與國內外頂尖研究團隊的合作，該公司成功地縮短了新藥開發週期、提高藥物開發的成功率。隨著AI技術的不斷進步，Praexisio的創新平台將持續推動藥物設計領域的發展，為醫藥產業提供更多具潛力的解決方案。

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