[工商時報 記者 賴瓊雅] 2014/2/18

創新藥物研發越趨困難，全球藥廠紛紛試圖從舊藥物尋找新的開發機會。藥物敗部復活知名例子是威而剛，PFIZER投入25億美元研發經費開發SILDENAFIL作為心絞病用藥，卻於試驗中的副作用發現會引起男性生殖器官勃起，VIAGRA至2013年為止，銷售額超過266.9億美元，創造原本投入心絞痛用藥失敗的研發經費10倍以上銷售額。

以2001～2013年美國FDA所有上巿新藥做統計，全新上巿的新藥占26.8％，其餘73.2％皆是經改良過的新藥。其中，以改變劑型或傳輸途徑的藥物占多數，高達53.3％，新適應症占所有新藥的5.1％。

反觀2013年僅有27件全新新藥，取得美國FDA的上巿核准，臨床三期試驗中的藥物有半數以上宣告失敗，估計研發成本損失排名前10大的藥物總計達12億美元，對開發至後期已投入龐大研發經費的藥廠是一大損失。

面對種種藥物開發的困境，為有效延伸產品生命週期、降低藥物研發成本及提高成功率，不論是擁有眾多產品研發線的國際大藥廠，或是一般新藥研發公司，均轉向創新的藥物開發策略以降低風險，提高投報率。

重新定位是更有效策略

把接受過臨床試驗取得上巿的新藥，或是至臨床試驗後期失敗之藥物重新定位（DRUG REPOSITION、REPURPOSING），不但可省去藥物安全性等試驗，並且具開發時程較短與投資風險較低之優點，若能成功上巿且獲得專利保護，甚至有機會超越原本藥物價值，創造更高報酬率，是目前盛行的藥物開發策略。

例如威而剛（VIAGRA，SILDENAFIL），原本PFIZER投入25億美元研發經費開發SILDENAFIL作為心絞病用藥，但臨床試驗效果不如預期，卻於試驗中的副作用發現會引起男性生殖器官勃起，後以改善性功能障礙起死回生，於1998年取得上巿許可，隔年銷售額突破10億美元，躋升全球暢銷藥物。

VIAGRA至2013年為止，銷售額超過266.9億美元，超越原本投入心絞痛用藥失敗的研發經費。此外，SILDENAFIL降低劑量後以商品名REVATIO於2005年上巿，被許可使用於治療肺動脈高血壓。

藥物重新定位狹義來說，是指為原有藥物開發新適應症，多半具備其作用標的為生理上扮演多重角色，或是藥物本身具有多重標的作用，因此以新適應症策略進行藥物重新定位的開發，困難度較高，臨床試驗風險較大。

廣義的藥物重新定位，包括改良劑型、改良藥物傳輸途徑、複方新藥，或是至新區域申請上巿等策略。

相較於改變新適應症的研發困難度較高，有些已上巿藥物經由劑型改變，即可適用新的適應症，成功機率較高，並可開闢更高獲利之巿場機會。

例如，原治療憂鬱症的BUPROPION，在1985年獲准上巿（商品名為WELLBUTRIN），1986年因發生癲癇事件，從市場撤回，降低劑量後重新獲准上巿。

後續於開發持續釋放劑型WELLBUTRIN SR與控制釋放劑型WELLBUTRIN XL兩種新劑型時，發現有助於戒菸，分別於1997年及1999年獲得美國FDA、歐盟EMA核准，成為首件口服戒菸藥物。

MINOXIDIL原本在1979年以商品名LONITEN上巿作為口服降血壓藥物，但在降血壓巿場競爭激烈及其副作用因素之下，巿場表現並不佳。但於臨床發現具有刺激頭髮生長的功效，轉而開發外用之新劑型，1988年以商品名ROGAINE的生髮水取得上市核准。

將已上巿的兩種藥物組合成複方藥物，在2001～2013年的美國上巿新藥中占11.3％，此種將原有藥物以低劑量組合，並透過劑型改良技術，改善藥效與藥物作用持續時間，以提升療效或降低副作用。

3種經營模式

THALIDOMIDE堪稱老藥新用開發新適應症的成功案例。德國公司CHEMIE GRUNENTHAL開發的THALIDOMIDE，1957年以商品名CONTERGAN在德國、英國上巿，作為鎮靜劑及預防妊娠性嘔吐用藥，卻因臨床使用上導致畸形兒的藥害，1961年被下令全面回收並禁止上巿。後續研究發現具免疫調節功能，1998年美國FDA准以孤兒藥上巿用於治療痲瘋結節性紅斑（ENL）。

敗部復活的THALIDOMIDE，被研究發現具有抗發炎、抗血管新生及促進細胞凋亡等功能，陸續開發出許多適應症，包括有皮膚科用藥、感染性疾病、間變性星形細胞瘤、膠質母細胞瘤及自體免疫疾病等。

由於與抗血管新生的作用具癌症治療潛力，於2006年得到美國FDA核准THALIDOMIDE與DEXAMETHASONE合併使用於多發性骨髓瘤的治療。目前研發中的癌症，包括有轉移性腎細胞癌、非小細胞肺癌頭頸癌、肝癌、轉移性結直腸癌、轉移性黑色素瘤。

其中，CELGENE公司以罕見疾病之新適應症的策略開發新用途用藥腦腫瘤、卡波西氏肉瘤（KAPOSI'S SARCOMA）等新用途。

重新定位在藥物開發上的優點及發展潛力逐漸受重視，有越來越多以DRUG REPOSITION為主要策略的公司因運而生，可分為3種經營模式：

1.專注於特定治療領域為主之開發策略。

2.具獨特之DRUG REPOSITION技術平台策略。

3.特殊的商業模式。

美國國家衛生研究院（NIH）投資2,000萬美元與PFIZER、ASTRAZENECA、ELI LILLY合作推動藥物研發合作，將3家藥廠放棄研發的部分試驗藥物尋找藥物的新用途；PFIZER與華盛頓大學進行一個藥物再利用合作；ASTRAZENECA也和英國醫學研究會簽訂22種藥物的合作。

台灣機會

ASTRAZENECA於2013年10月與我國生技醫藥國家型科技計畫（NRPB）簽訂「開放性創新進行藥物重新定位合作研究」計畫，藥廠將提供20個小分子化合物，作為國內新藥研發之用，台灣是ASTRAZENECA第一個亞洲合作夥伴，也是我國首次以藥物重新定位作為藥物開發之模式。

衛福部於2013年8月公告實施全民健保藥物給付項目及支付標準第17條之1修正，治療特定疾病第一個新成分新藥，其支付價格訂定以「3選一」參考核價方式的優惠，適用於新適應新藥開發的DRUG REPOSITION，政府政策推動也將有利我國廠商以DRUG REPOSITION發展策略進行產業升級。

台灣新藥開發實力，在政府、學研及產業合力推動下將邁入收穫期，為了躋身國際新藥巿場主要國家，需仰賴更多數量的新藥持續上巿，透過DRUG REPOSITION策略，可豐富我國新藥產品線組合，推動生技醫藥產業發展和升級。

（本文作者為生物技術開發中心ITIS計畫資深產業分析師）