※美國費城兒童醫院的科學家開發出一款“以胜肽為中心(peptide-centric)”的CAR-T細胞療法，可以靶向癌細胞內的腫瘤相關蛋白，該研究將 PHOX2B 確定為免疫治療新的靶點。(圖片來源：Nature)

現階段的CAR-T療法因為缺乏明確標靶目標，所以對實體癌鮮有療效。該療法係收集並利用患者自身的免疫T細胞來治療其癌症，目前多用於治療一些血癌患者，但這項技術很難應用於其他癌症，部分原因是缺乏 T細胞靶向的腫瘤特異性抗原。

美國賓州大學費城兒童醫院 (CHOP) 的一個研究團隊最近的研究帶來新的突破，其開發了一種新型 CAR-T 細胞，主要透過靶向癌細胞內的蛋白質來對抗實體瘤。這些“以胜肽為中心”的 CAR-T 細胞會尋找癌症相關蛋白的片段，這些片段可以透過抗原呈遞MHC蛋白進入免疫系統。

研究人員在一項新的Nature研究中報告表示：「這種 CAR-T 療法選擇性地消除了小鼠體內源自患者的神經母細胞瘤腫瘤。這一發現可能為癌症免疫療法開闢更廣泛的治療靶點，它提高了靶向特定腫瘤分子的可能性。」

該研究的資深作者、CHOP兒科教授John Maris表示：「與澳洲抗體生技公司Myrio Therapeutics共同合作，CHOP 科學家的目標是在2022年底或 2023年初將CAR-T 產品轉移到臨床試驗中。

在實體瘤中，大多數負責驅動腫瘤生長和存活的蛋白質位於癌細胞的細胞核中，而不是位於細胞表面，在那裡它們很容易被免疫細胞（包括 CAR-T 細胞）接觸到。腫瘤細胞還通過 MHC 揭示細胞內蛋白質的一些片段，MHC 以其將異物呈遞給免疫系統的能力而聞名。然而，低突變率和MHC表現使得免疫療法難以靶向實體瘤。

儘管如此，CHOP 團隊認為，一些來自關鍵癌蛋白的腫瘤特異性胜肽可以用合成的， 用“以肽為中心的”嵌合抗原受體 (PC-CARs)進行靶向。該團隊將研究重點放在神經母細胞瘤上，這是一種侵襲性的兒科癌症，幾乎沒有突變，而是由異常的基因表現驅動。

透過調查神經母細胞瘤樣本的大型基因體資料庫，研究人員確定了T細胞可訪問的7,608種胜肽。他們將縮小到神經母細胞瘤特有的胜肽，在腫瘤生長中起重要作用，並且與MHC具有很強的結合能力。

來自PHOX2B基因的未突變胜肽成為最佳選擇。PHOX2B是神經母細胞瘤依賴性基因，其表現常用於診斷神經母細胞瘤。

研究小組報告說，在移植了患者來源的神經母細胞瘤腫瘤小鼠中，用 CAR-T 細胞治療引起完全的腫瘤反應。更重要的是，PC-CARs 細胞能夠針對不同MHC類型的PHOX2B胜肽，完全並選擇性的消除小鼠的神經母細胞瘤。

CHOP 的最新研究反映免疫腫瘤學科學家，對 CAR-T 療法擴展到實體瘤的興趣日益濃厚。Penn 與諾華合作開發了 CAR-T 療法 Kymriah，並與 Tmunity Therapeutics 持續合作，專注於實體瘤的 CAR-T 項目。其中包括與費城生技公司就神經母細胞瘤的Glypican 2 CAR-T療法建立 CHOP合作夥伴關係。

在一年前發表的 Nature Cancer 研究中，美國賓州大學的一個團隊將 PAK4 抑製劑與靶向 EGFR 的 CAR-T 細胞結合使用，該抑製劑可阻止腫瘤血管過度生長，並在膠質母細胞瘤小鼠模型中顯示出令人振奮的早期結果。研究人員表示，這項新研究擴大了癌症免疫治療的潛在靶點。

Maris表示：「我們對這項工作感到很興奮，因為它使我們現在能夠追踪過去被認為是無法治療的重要癌症。我們認為 PC-CAR 有潛力極大地擴大免疫療法的範圍，並顯著擴大符合條件的患者群體。」

Myrio執行長Pete Smith在一份聲明中表示，除了將神經母細胞瘤 CAR-T 轉移到診所外，Myrio 和 CHOP 還計劃使用相同的方法來針對其他兒科癌症進行治療。

(來源：Fiercebiotech 生策中心編譯)