癌細胞採用了各種策略來避免被免疫系統鎖定和殺死。 羅氏旗下Genentech領導的一個研究小組現在發現癌細胞透過修復損傷來抵禦T細胞的攻擊。

為了摧毀它們的目標，被稱為細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）的殺癌T細胞會分泌毒素穿孔素，在目標細胞的表面形成小孔。 另一種叫做顆粒酶的毒素透過這些小孔直接進入細胞，誘導細胞死亡。

透過在活細胞中使用高分辨率成像，Genentech領導的團隊發現，穿孔蛋白造成的膜損傷可以觸發修復反應。 該團隊在《Science》期刊上發表的一項新研究中顯示，腫瘤細胞可以招募運輸所需的內體排序複合物（ESCRT）蛋白來清除病變，進而防止顆粒酶進入。

Genentech癌症免疫學副總裁Ira Mellman博士表示："這一發現確實說明了一個普遍的問題，即癌細胞可能有多種避免被殺死的方式，其中一種或所有的方式可能導致對治療固有的不敏感性”。

Mellman和Genentech的博士後研究員Alex Ritter博士是這項新研究的共同通訊作者。 來自霍華德-休斯醫學研究所和澳大利亞Peter MacCallum癌症中心的其他人也參與了研究。

眾所周知，ESCRT蛋白是由其他來源（如細菌毒素和機械創傷）造成的膜上面小傷口和孔隙的修復者。

在活細胞成像中，研究小組顯示，癌細胞對ESCRT蛋白的招募在時間和地點上都與T細胞的損傷相匹配。 在被殺傷性T細胞攻擊時，ESCRT蛋白準確地聚集在細胞溶解突觸處，也就是T細胞與目標細胞結合併啟動殺傷過程的部位。

為了進一步驗證這一發現，研究人員透過使用CRISPR去除編碼ESCRT蛋白的基因或提高損害ESCRT功能的基因片段的表現來抑制ESCRT。 該團隊報告說，與對照組細胞相比，ESCRT被抑制的癌細胞更有效地被T細胞殺死。

該研究為腫瘤細胞如何逃避免疫系統的攻擊提供了新的見解，並可能有助於提高癌症免疫療法的療效，如PD-1/L1檢查點抑製劑和CAR-T細胞療法，這些療法依靠免疫細胞來對付癌症。

Genentech目前正在探索將其抗TIGIT抗體tiragolumab與PD-L1抑製劑Tecentriq相結合，並在非小細胞肺癌中顯示出有希望的中期臨床結果。  TIGIT是一種在某些T細胞上過度表達的受體，可以抑制其殺癌活性。

在不斷增加的加強免疫腫瘤學藥物的建議中，MD安德森癌症中心的研究人員最近表明，抗組胺藥物透過靶向組胺受體H1，可以逆轉免疫抑制並促進對檢查點抑製劑的反應。 Karolinska Institutet和美國生技公司Aileron Therapeutics的一個團隊先前發現，阻斷MDM2蛋白可以重新活化被稱為 "基因體守護者 "的P53蛋白，進而促進抗腫瘤免疫反應的各個方面。

Mellman指出，儘管ESCRT抑制代表了一種有希望的策略，以加強T細胞對腫瘤細胞的攻擊，但目前還不清楚如何用藥物來實現這一目標，因為ESCRT蛋白也是細胞分裂的必要條件。

Mellman說："但我預測，在這種情況下，系統的複雜性將產生一個解決問題的'方法'。 他懷疑，該家族的一些成員可能需要進行膜修復，但不需要其他功能。當然，ESCRT的抑制實驗，至少在細胞培養中，對CTL附著的敏感性產生了相當大的增加。因此，我們將進一步評估這一途徑"。

馬里蘭大學細胞生物學家Norma Andrews博士在一篇附帶的評論中建議，未來的研究還應該探索其他細胞過程在修復膜創傷中的作用。  "這很重要，因為對質膜再封閉機制的全面了解可能會發現可用於治療干預的步驟"。

（來源：FierceBiotech 生策中心編譯）