※美國沙克研究中心的團隊發現FexD能夠逆轉並保護腸道免於因發炎症狀驅動的腸道潰瘍。(示意圖。Photo credit: 生策中心)

發炎性腸道疾病(Inflammatory bowel disease, IBD)，是臨床上相當棘手的疾病，相當難治療並且現有的治療方法並非對所有人都有效。現在，來自美國沙克研究中心的研究團隊在腸道中發現了「關鍵調節器(master regulator)」和參與IBD的發炎分子存在著暫時未知的交互作用，並且發現有一種藥物能夠治療這個疾病。

Ron Evans博士與他的研究團隊在12月12日發表於《美國國家科學院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS)》的論文中描述他們發現了farnesoid X受體(FXR)，存在於腸道細胞中，也會驅動IBD的一系列發炎反應。當研究團隊讓患有IBD的小鼠注射一種名為FexD的藥物後，FXR被刺激時，能夠逆轉並保護腸道免於因發炎症狀驅動的腸道潰瘍。

「FexD對減少ILC(innate lymphoid cell, 先天性淋巴球)誘發的發炎症狀有著正向的作用。這是一個相當大的突破，因為到目前為止，我們對於治療這些腸道細胞能做的方法相當稀少。」這項研究的計畫主持人Ron Evans博士說道。

FXR是一種類固醇受體，存在於腸道的上皮細胞中。他在對膽汁酸(bile acids)的反應中被活化，膽汁酸是肝臟中被合成的化合物，並分泌到腸道中以吸收食物中的脂質。當FXR碰到膽汁酸時，它透過開啟與關閉參與脂肪代謝、血糖調節和消化細胞等功能的基因，使消化系統為食物的吸收做準備，這控制了進食時固有的腸道發炎反應。

Ron Evans博士的實驗室在1995年就發現了FXR，此後便致力於了解它的許多功能。在了解它在新陳代謝中的角色後，他們開發了一種名為fexaramine的藥物，這個藥物透過刺激FXR的表現，模仿膽汁酸來控制小鼠的體重增加和血糖調節而被廣為人知。FexD則為這個藥物的升級版，已經被證明能夠防止與癌症相關的腸道幹細胞變化。與其他藥物不同，FexD更被設計為不會進入血液影響其他系統。

「我們設計了它的特性，只在腸道內發揮作用，所以不會被身體其他細胞吸收，只留在腸道內。當你吃了它後，它在腸道裡發揮了作用，之後它會隨著糞便排出。」Ron Evans博士說道。

但是，雖然FexD僅留在腸道中，事實證明它的作用並不限於那裏的上皮細胞。在發現腸道炎症關閉了FXR後，研究團隊再次確認FexD是否能再將其打開。最初，他們認為這個藥物只會對腸細胞作用。 「但是當我們將這個藥物應用到克隆氏症(Crohn's Disease)或發炎性腸道疾病的實驗模型時，我們意識到我們看到的是獨立於腸道的機制。然後我們心想，它可能是直接對於克隆氏症或發炎性腸道疾病起作用?而這個猜想被證明是正確的。當我們分析參與IBD的免疫細胞時發現FXR存在於ILCs上，腸道中過多的ILCs已經被發現參與在發炎性腸道疾病中。」Ron Evans博士回憶道。

當研究團隊讓患有IBD的小鼠注射FexD時，它們發現這個藥物與腸道細胞和ILCs上的FXR結合。導致了基因表現的一連串變化，最終使腸道中ILC的數量減少到健康小鼠的水準，更恢復了被發炎症狀破壞的腸道。

根據這個驚人的發現，Ron Evans博士表示:「我更有興趣看看我們如何利用我們的專業知識，活化那些我們知道是這些細胞的核心靈魂的基因表現。透過搞清楚FexD到底做了甚麼以及如何執行，希望建立一種能夠治療人類IBD的藥物。」

(來源:FIERCE Biotech 生策中心編譯)