※加州大學舊金山分校發表的一項有機會以CRISPR基因編輯調控小膠質細胞治癒腦部疾病的平台。(示意圖，Photo credit: 生策中心)

小膠質細胞(Microglia)作為存在於中樞神經系統中的巨噬細胞能夠清除大腦中的細胞碎片，並在維護神經元健康方面發揮了核心作用。這些特殊的免疫細胞的變化可以做為治療大腦疾病，如: 阿茲海默症，的方法之一。加州大學舊金山分校(UCSF)的研究團隊發現一個小膠質細胞疾病的基因調控器。

這個研究團隊開發一個CRISPR基因編輯平台用來篩選人類誘導型多功能幹細胞(iPSCs)生成的小膠質細胞。研究團隊並指出在各種狀態下的小膠質細胞基因調控器能夠成為藥物潛在目標的可能性，發表於《自然 – 神經科學》期刊中。

「透過新的CRISPR方法，我們發現如何實際控制這些小膠質細胞，讓它們停止做出有害身體的事情，並回頭執行它們在大腦中最重要的清除任務。這個方式成為一種腦部疾病全新類型的治療方針。」這個研究的主持人Martin Kampmann副教授說道。

CRISPR已經被廣泛用於生物醫學研究，因為它能夠關閉或增強基因表現，幫助科學家發現更多的細胞機制。但是傳統的CRISPR分析已經被證明在成熟的小膠質細胞中相當困難，因為這些細胞相當排斥用來當作CRISPR基因編輯載體的慢病毒(lentivirus)。在細胞成熟前以CRISPR進行編輯也是相當漫長的過程，並可能在分化過程中限制細胞的數量。

研究團隊開發一種不同的方法，克服這項瓶頸，透過生成一個表達6個轉錄因子的人類誘導型幹細胞，能夠使小膠質細胞在8天內大量生成。接著，研究團隊使用CRISPR來調控一個「可藥用基因庫」，該庫由2325個基因編碼的蛋白質激酶與其它可藥用的蛋白質的基因所組成。

他們發現影響小膠質細胞生存和神經元生存的基因有很大的不同，例如: 減少聚落刺激因子(colony stimulating factor; CSF)受體家族的表現，特別是CSF1R，能夠顯著降低小膠質細胞的存活率，但不會影響神經元的存活率，而具備成為小膠質細胞生存的調控器。

正常情況下，作為大腦中的清道夫，小膠質細胞掃除死亡的神經元和不需要的蛋白質，包含: β澱粉樣斑塊(amyloid beta plaques)阿茲海默症的成因蛋白質。但反應過度的小膠質細胞會引起發炎反應，導致神經元死亡或喪失神經元溝通中的關鍵突觸，進而導致神經退化加劇。

在研究團隊第二次篩選中，他們發現了小膠質細胞的發炎反應活化的調控器，如: 減少粒線體複合體I的成員可以促進小膠質細胞引起的發炎反應，這個與之前這些蛋白質在其他巨噬細胞中的發現類似。

研究團隊還確定了一些控制小膠質細胞錯誤清除神經元突觸的遺傳因子，發現CD209蛋白質的過量表現會大大增加小膠質細胞的錯誤活動。而研究團隊更觀察到，隨著小膠質細胞中的PFN1基因表現量增加，免疫相關基因與阿茲海默症風險基因的表現量也發生變化。

最後，研究人員根據小膠質細胞群的基因特徵將其分為不同狀態，在一個以SPP1高表現的小膠質細胞群中，SPP1與阿茲海默症、多發性硬化症與腦癌小鼠模型這些疾病有關，研究團隊還發現Daiichi Sankyo’s的CSF1R抑制劑PLX3391可以大大減少這種有問題的小膠質細胞群。

而在上週發表的另一項《自然》研究中，MIT與哈佛大學布羅德研究所的研究團隊也提出針對特定小膠質細胞狀態來治療神經系統疾病，因為他們發現小膠質細胞會「監聽」周遭神經元並改變它們的分子特徵。

針對他們的新平台，研究團隊開始計畫如何用現有的化合物藥物來治療小膠質細胞的狀態。他們希望能夠找到作用在相關基因或蛋白質上的藥物，將患病的小膠質細胞恢復到健康狀態。

(來源:FIERCE Biotech 生策中心編譯)