※哈佛醫學院、波士頓兒童醫院與奧地利科學院分子技術研究所共同發現慢性疼痛與肺癌間的關聯，可望提供新藥用路徑。(示意圖 Photo credit: 生策會)  

哈佛醫學院、波士頓兒童醫院與奧地利科學院分子技術研究所（Austrian Academy of Sciences’ Institute of Molecular Biotechnology）的跨國聯合研究團隊於8/31發表於《科學轉化醫學》期刊（Science Translational Medicine）上，根據在小鼠模型中進行的新研究，這個研究團隊發現了慢性疼痛與肺癌之間的相關性，這種相關性也會這兩種疾病提供了潛在的新藥用路徑。

考慮到鴉片類止痛藥相關的成癮風險，對於慢性疼痛患者來說，新的非鴉片類止痛藥是迫切需要的。

這個研究團隊之前發現，感覺神經元會產生一種被稱為BH4的代謝物，可以驅動慢性疼痛。較高濃度的BH4與疼痛敏感性和持久性的增加有關。基於這個發現，研究團隊決定以BH4路徑為目標開始相關研究。

研究團隊對於1000種FDA核准的藥物進行篩選，用來確定哪些藥物能降低神經元中BH4的濃度。他們將之前找到的多種藥物的止痛效果與BH4路徑連結，如: 克洛尼丁(clonidine) – 一種鎮靜劑和高血壓藥物。

根據篩選結果發現，BH4路徑與EGFR/KRAS訊號傳導路徑之間有相當大的分子關聯性，這是一條參與多種癌症的路徑。事實上，EGFR/KRAS被認為是肺癌最經常發生突變的基因。

根據最新的研究結果發現，阻斷EGFR/KRAS訊號傳導路徑能降低BH4的濃度並減低疼痛的敏感性。EGFR/KRAS訊號傳遞路徑還會增加GCH1的基因表現，GCH1是BH4路徑中的一個重要酵素，有助於神經性疼痛。因此，事實證明阻斷EGFR會抑制GCH1，並能緩解疼痛。

「驅動腫瘤生長的相同觸發因素也參與了慢性疼痛的路徑，癌症患者經常忍受這種慢性疼痛。我們還發現，感覺神經可以驅動癌症，這可以解釋癌症與疼痛的惡性循環。因此，了解這些交互作用不僅僅對癌症治療相當重要，更可以有效改善癌症患者的醫療品質，減少疼痛。」這個研究的共同主持人Josef Penninger教授說道。

研究團隊更進一步，在一些患有KRAS驅動肺癌的小鼠中刪除GCH1。而研究結果顯示，這些小鼠的腫瘤數量變得更少，存活時間更長。

GCH1/BH4在KRAS的下游驅動肺癌，並且是慢性疼痛與肺癌的共同訊號傳遞路徑，也是一個潛力的用藥目標路徑。然而對於調節GCH1的基因表現以利於神經損傷或是可否作為鎮痛劑使用，目前科學界仍了解不多。

而篩選過程中該團隊還獲得一個新發現，氟奮乃靜(fluphenazine)，一種已被用於治療精神分裂症的抗精神病藥物，能夠阻斷受損神經中的BH4路徑。在小鼠模型中使用氟奮乃靜的有效勁亮與安全用於人類精神分裂症的低機量相似，也是另一個肺癌與慢性疼痛的潛在新用藥指引。

(來源:Fierce Biotech 生策中心編譯)