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新世代抗體藥物
更新日期: 2014-09-02

撰文:李璧君博士、吳漢忠教授/中央研究院

治療性抗體成功運用於對抗腫瘤、感染症、自體免疫和發炎反應等重大疾病,其中約有50%的抗體用於癌症治療,抗體藥物已成為近年來生物製劑發展的重要趨勢與目標。2013年全球前十大暢銷藥物,其中單株抗體囊括五名,估計2013年治療性抗體的全球銷售額超過570億美金(Lawrence and Lahteenmaki, 2014; Visiongain, 2013)。不論現在與未來,被生物學家譽為「神奇子彈」的抗體藥物已成為人類對抗疾病戰場上的重要利器。近年來隨著科技不斷進步,抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugates, ADCs)與雙特異性抗體 (bispecific antibodies)突破以往傳統的形式與功能,引領抗體藥物的發展進入了「文藝復興時期」。

抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugates, ADCs)

新世代的抗體以原有的架構結合小分子藥物或透過遺傳工程的方式,改造成為更具療效的新形態藥物。其中在抗癌領域最受矚目的明日之星-抗體藥物複合體 (antibody-drug conjugates, ADCs) ,顧名思義是將細胞毒殺物質透過化學鍵結以連接子(linkers)結合於抗體上。具有高度專一性的抗體能將毒性藥物瞄準於惡性腫瘤,不但能增強藥物的療效更避免傳統化療對正常組織所造成的傷害,有效降低副作用的產生。目前經過美國食品藥物管理局(FDA)核可的兩種抗體藥物複合體包含brentuximabvedotin (Adcetris; Seattle Genetics)與ado-trastuzumab-emtansine (Kadcyla/(T-DM1); Genentech/Roche),分別於2011及2013年上市。由Seattle Genetics公司所開發的adcetris是一種對抗CD30抗原並結合抑制有絲分裂藥物monomethylauristatin E (MMAE) 的抗體藥物複合體,用來治療CD30陽性的非何杰金氏淋巴癌 (non Hodgkin's lymphoma) 與另一種罕見淋巴癌 (systemic anaplastic large cell lymphoma),2013年全球銷售額達2.3億美金。Seattle Genetics公司突破了技術上的困境,研發出適當的連接子與細胞毒殺藥物的負載平台,並有效的將其與抗體鍵結,此重大技術突破的成果造就了adcetris的問世,並為抗體藥物複合體開啟嶄新的風貌(Evans and Syed, 2014; Zolot et al., 2013)。

另一種受矚目的抗體藥物複合體Kadcyla/(T-DM1)由Genentech/Roche公司研發,利用對抗 HER2 (又稱為ERBB2) 的暢銷治療性抗體trastuzumab (Herceptin; Roch) 結合高毒性的微管蛋白 (tubulin) 抑制劑DM1 (maytansine-derived cytotoxic agent),達到有效治療HER2 表現的乳癌轉移患者,成功延長病人的存活率。上市未滿周年,全球銷售額即達2.5億美金,此抗體藥物複合體的療效振奮了當前對於癌症治療的研發策略(Evans and Syed, 2014; Zolot et al., 2013)。

一個成功的抗體藥物複合體包含了抗體、藥物、連接子、抗原,四個重要關鍵,例如:1. 高專一性的抗體有助於精準的將抗癌藥物攜帶至腫瘤組織;2. 一個抗體通常鍵結2-4個毒殺分子,此藥物需具備高度毒殺癌細胞的能力同時不引發免疫反應;3. 連接子扮演著鍵結抗體與藥物的極重要角色,此鍵結必須穩定存在於循環系統中,直到將毒殺物質順利送達腫瘤組織後才被分解;4. 抗原的選擇決定了藥物的目的地,理想的抗原是在癌細胞高度表現,並且不表現或低量表現於正常組織中,抗原的表現量越多對於癌細胞的毒殺效果也越強。數十年來研究學者致力於克服以上合成抗體藥物複合體的關鍵因素,目前已有超過30種的抗體藥物複合體對抗24種標的物於臨床試驗階段,相信未來這些藥物能為癌症病患帶來新的治療契機(Mullard, 2013)。

雙特異性抗體 (bispecific antibodies)

當一種抗體可以同時對抗兩種或多種抗原時則稱為雙特異性(bispecific)或多特異性(multispecific)抗體。這類抗體通常具有兩種或多種以上的功能,例如2009年上市的catumaxomab (Removab;Fresenius),用於治療因癌症腹膜擴散所造成的惡性腹水,此抗體具有三項功能(trispecific):能與多數癌細胞表面抗原-上皮細胞黏著分子 (EpCAM) 結合的同時,另一端可與T細胞上的CD3抗原結合,幫助吸引及活化免疫細胞。其抗體Fc區域可與作用細胞結合(effector cells)誘導細胞毒殺以及活化補體的功能,達到多方面殲滅癌細胞的目的(Maher and Adami, 2013)。此外,雙特異性抗體也可設計成為對抗癌細胞高度表現的不同細胞受體(receptors),雙管齊下同時阻斷癌細胞生長,許多雙特異性抗體目前也已在臨床開發階段(Evans and Syed, 2014)。

製備人類單株抗體

人類抗體運用於疾病治療擁有高度專一性、中和性、低免疫排斥力以及能引發良好的免疫反應等特點。目前用於生產人類單株抗體的技術平台包含:人類抗體庫的噬菌體顯現法 (phage display)、產生人類抗體的擬人化基因轉殖鼠(humanized mouse)、利用EB病毒 (Epstein-Barr virus) 誘導B細胞永生化(B cell immortalization)以及單顆B細胞製備抗體(single B cell expression cloning)技術(Wilson and Andrews, 2012)等。

其中具經濟效益、快速篩選特色的噬菌體顯現平台,其抗體庫的來源可由人類骨髓、周邊血球或脾臟B細胞,將其抗體基因構築成抗原結合片段(antigen binding fragment, Fab)或單鏈抗體變異片段(single-chain variable antibody fragments, scFvs),組成不同形式的噬菌體抗體庫,進一步針對標的物質進行專一性篩選,此技術成功運用在癌症、感染或免疫性疾病藥物的開發。此外可透過抗體庫的改造進行親和力成熟(affinity maturation)的增強,提升抗體藥物療效。目前用於治療類風濕性關節炎的「Humira」正是利用噬菌體顯現平台所研發出的抗體藥物,2013年成為全球生物製劑類銷售額破百億美元的第一名暢銷藥物(Lawrence and Lahteenmaki, 2014)。

標的物的選擇與技術平台是決定抗體藥物發展是否成功的重要關鍵,伴隨日新月異的科技與迫切性的市場需求,各大藥廠不斷創造改良出更具治療能力的新世代抗體,抗體藥物在近年不但坐穩生物製劑產品銷售的龍頭寶座,未來仍然持續成長,預計2013-2017全球銷售額的年複合成長率(CAGR)將高於12%,2017年的銷售總額可達1400億美金。「神奇子彈」的魅力不但主導生物製藥產業的發展,更是人類對抗疾病戰場上不可或缺的主要戰力 (Report Buyer, 2013 )。


資料來源:
Evans, J.B., and Syed, B.A. (2014). From the analyst's couch: Next-generation antibodies. Nat Rev Drug Discov 13, 413-414.
Lawrence, S., and Lahteenmaki, R. (2014). Public biotech 2013-the numbers. Nat Biotechnol 32, 626-632.
Maher, J., and Adami, A.A. (2013). Antitumor immunity: easy as 1, 2, 3 with monoclonal bispecific trifunctional antibodies? Cancer Res 73, 5613-5617.
Mullard, A. (2013). Maturing antibody-drug conjugate pipeline hits 30. Nat Rev Drug Discov 12, 329-332.
Report Buyer. Global and China Monoclonal Antibody Industry Report, 2013-2017 (Report Buyer, 2013)
Visiongain. Next-Generation Antibody Therapeutics Market 2013-2023 (Visiongain, 2013).
Wilson, P.C., and Andrews, S.F. (2012). Tools to therapeutically harness the human antibody response. Nat Rev Immunol 12, 709-719.
Zolot, R.S., Basu, S., and Million, R.P. (2013). Antibody-drug conjugates. Nat Rev Drug Discov 12, 259-260.

 

 
 
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